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阿加曲班注射液說明書

請仔細(xì)閱讀說明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用

【警告】

本品在缺血性腦梗死急性期的臨床試驗時，發(fā)生過出血性腦梗死。用于缺血性腦梗死患者時，通過臨床癥狀及計算機斷層掃描充分進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)出血時，應(yīng)立即停止用藥，并采取適當(dāng)?shù)奶幹谩?/span>

【藥品名稱】

通用名稱：阿加曲班注射液

英文名稱：Argatroban Injection

漢語拼音：Ajiaquban Zhusheye

【成份】

本品主要成份為阿加曲班。

化學(xué)名稱：(2R,4R)-4-甲基-1-[N²-((R,S)-3-甲基-1,2,3,4-四氫-8-喹啉磺?；?/span>)-L-精氨?；?/span>]-2-哌啶羧酸一水合物。

化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

分子式：C₂₃H₃₆N₆O₅S·H₂O

分子量：526.65

輔料：山梨醇、注射用水。

【性狀】

本品為無色澄明液體。

【適應(yīng)癥】

1、用于發(fā)病48小時內(nèi)的缺血性腦梗死急性期病人的神經(jīng)癥狀（運動麻痹）、日常活動（步行、起立、坐位保持、飲食）的改善。

2、用于對慢性動脈閉塞癥（血栓閉塞性脈管炎，閉塞性動脈硬化癥）患者的四肢潰瘍，靜息痛及冷感等的改善。

【規(guī)格】

20ml∶10mg

【用法用量】

靜脈滴注

1、用于發(fā)病48小時內(nèi)的缺血性腦梗死急性期病人的神經(jīng)癥狀（運動麻痹）、日?；顒樱ú叫?、起立、坐位保持、飲食）的改善。

通常對成人在開始的2日內(nèi)1日6支（阿加曲班60mg）以適當(dāng)量的輸液稀釋，經(jīng)24小時持續(xù)靜脈滴注。其后的5日中1日2支（阿加曲班20mg），以適當(dāng)量的輸液稀釋，每日早晚各1次，每次1支（阿加曲班10mg），1次以3小時靜脈滴注?？筛鶕?jù)年齡、癥狀適當(dāng)增減。請在醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行。

2、用于對慢性動脈閉塞癥（血栓閉塞性脈管炎，閉塞性動脈硬化癥）患者的四肢潰瘍，靜息痛及冷感等的改善。

成人常用量1次1支（阿加曲班10mg），1日2支（阿加曲班20mg），每次用輸液稀釋后，進(jìn)行2～3小時的靜脈滴注。另，可依年齡、癥狀酌情增減藥量。請在醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行。

注：慢性動脈閉塞癥患者使用時，因用藥療程超過4周的經(jīng)驗不足，故本品的用藥療程在4周以內(nèi)。

【不良反應(yīng)】

1、嚴(yán)重不良反應(yīng)

1）出血性腦梗死（1.2%缺血性腦梗死急性期的調(diào)查）

用于缺血性腦梗死急性期患者時，因可發(fā)生出血性腦梗死，應(yīng)充分進(jìn)行觀察。發(fā)現(xiàn)異常時，應(yīng)停止用藥，并采取適當(dāng)?shù)奶幹?。（參見【警告】項?/span>

2）腦出血（0.1%），消化道出血（0.2%）

因可發(fā)生腦出血、消化道出血，應(yīng)充分進(jìn)行觀察。發(fā)現(xiàn)異常時，應(yīng)停止用藥，并采取適當(dāng)?shù)奶幹谩?/span>

3）休克、過敏性休克（發(fā)生率不詳）

因可發(fā)生休克、過敏性休克（蕁麻疹、血壓降低、呼吸困難等），應(yīng)充分進(jìn)行觀察。發(fā)現(xiàn)異常時，應(yīng)停止用藥，并采取適當(dāng)?shù)奶幹谩?/span>

4）重癥肝炎（發(fā)生率不詳）、肝功能障礙（0.02%，對慢性動脈閉塞癥的調(diào)查）、黃疸（0.03%，對缺血性腦梗死急性期的調(diào)查）

因可發(fā)生重癥肝炎等嚴(yán)重的肝功能障礙、黃疸，應(yīng)充分進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)異常時，應(yīng)立即停止用藥，并采取適當(dāng)?shù)奶幹谩?/span>

2、其他不良反應(yīng)

注1）發(fā)現(xiàn)該癥狀時，應(yīng)減少藥量或停止用藥。

注2）發(fā)現(xiàn)該癥狀時，應(yīng)停止用藥。

【禁忌】

下列患者禁用：

1、出血性患者：顱內(nèi)出血，出血性腦梗死，血小板減少性紫癜，由于血管障礙導(dǎo)致的出血現(xiàn)象，血友病及其他凝血障礙，月經(jīng)期間，手術(shù)時，消化道出血，尿道出血，咯血，流產(chǎn)、早產(chǎn)及分娩后伴有生殖器出血的孕產(chǎn)婦等（本品用于出血性患者時，有難以止血的風(fēng)險）。（參見【警告】項）

2、腦栓塞或有腦栓塞風(fēng)險的患者（有引起出血性腦梗死的風(fēng)險）。（參見【警告】及【注意事項】項）

3、伴有嚴(yán)重意識障礙的心源性腦梗死患者（用于心源性腦梗死患者時，有引起出血性腦梗死的風(fēng)險）。（參見【警告】項）

4、對本品成份有過敏既往史的患者。

【注意事項】

1、慎重用藥（下列患者慎用）

1）有出血可能性的患者：消化道潰瘍，內(nèi)臟腫瘤，消化道憩室炎，大腸炎，亞急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎，有腦出血既往史的患者，血小板減少患者，嚴(yán)重高血壓病，嚴(yán)重糖尿病患者，手術(shù)后的患者等（有引起出血的風(fēng)險）。

2）正在使用抗凝血藥、具有抑制血小板聚集作用的藥物、血栓溶解劑或有降低纖維蛋白原作用的酶制劑的患者（與上述藥物并用時，有引起出血傾向增強的風(fēng)險）。（參見【藥物相互作用】項）

3）患有嚴(yán)重肝功能障礙的患者（本品的血藥濃度有升高的風(fēng)險）。

2、重要的基本注意事項

1）使用時應(yīng)嚴(yán)格進(jìn)行血液凝固功能檢查等出凝血管理。

2）用于缺血性腦梗死患者時，使用本品有增加出血性腦梗死、腦內(nèi)出血的可能性，應(yīng)通過臨床癥狀及計算機斷層掃描充分進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)出血時，應(yīng)立即停止給藥。（參見【警告】項）

3、使用方法注意事項

1）開封時：

本品使用“易折安瓿”，應(yīng)將安瓿頸部上端的白色標(biāo)志朝上，然后向相反方向折斷。

注意：為避免在折斷安瓿時混入異物，應(yīng)用酒精消毒棉等擦凈后再折斷。

2）給藥時：

本品不可直接靜脈給藥，需稀釋后使用（如果未稀釋而直接使用本品原液，有引起溶血的風(fēng)險）。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

1）孕婦或有可能妊娠的婦女最好不使用本品（尚未確立懷孕期間用藥的安全性）。

2）哺乳期婦女在使用本品時應(yīng)避免哺乳（動物實驗（大鼠）報告表明，乳汁中有藥物成份分布）。

【兒童用藥】

對小兒等的安全性尚未確立（無使用經(jīng)驗）。

【老年用藥】

通常老年人的生理機能下降，需注意減量等。65歲以上老年人的不良反應(yīng)發(fā)生率在缺血性腦梗死急性期使用成績調(diào)查為7.8%（184/2,357例），在慢性動脈閉塞癥使用成績調(diào)查為3.4%（117/3,392例）。

【藥物相互作用】

并用注意（并用時應(yīng)予以注意）

【藥物過量】

癥狀：本品過量給藥可增加出血的危險性。

處置：發(fā)生出血性合并癥時須中止本品的給藥，確認(rèn)出血的原因。通常過度抗凝，有或無出血，都可以通過停止使用阿加曲班或降低阿加曲班劑量進(jìn)行控制。在臨床研究中，抗凝血參數(shù)一般在停止治療后2～4h從治療水平恢復(fù)到基線水平。肝功能不全患者的可逆性抗凝血作用可能延長。

阿加曲班沒有特殊的解毒劑。如果疑似發(fā)生致命的出血和血漿中過量的阿加曲班，立即停止使用阿加曲班并測定aPTT和其它抗凝血參數(shù)。在血液透析前和4h血液透析過程中，阿加曲班以連續(xù)滴注（2μg/kg/d）給藥，大約20%阿加曲班經(jīng)透析清除。

小鼠、大鼠、家兔和犬的單次靜脈給藥致死劑量分別為200、124、150和200mg/kg。急性毒性癥狀包括正向反射喪失、震顫、間歇性痙攣、后肢偏癱和昏迷。

【藥理毒理】

藥理作用

1、使人凝血時間延長的作用

1）使用本品2.25mg對健康成人進(jìn)行30分鐘的靜脈滴注，部分凝血激酶時間（PTT）延長至1.57倍，凝血酶原時間（PT）延長至1.18倍。

2）使用本品60mg對缺血性腦梗死急性期患者進(jìn)行2日的連續(xù)靜脈滴注，活化部分凝血激酶時間（aPTT）延長至1.53倍。

3）使用本品10mg對慢性動脈閉塞癥患者進(jìn)行3小時的靜脈滴注，活化部分凝血激酶時間（aPTT）延長至1.38倍。

2、對缺血性腦梗死急性期凝固亢進(jìn)狀態(tài)的作用

缺血性腦梗死急性期患者使用本品后，纖維蛋白肽A（FPA）顯著性降低。

3、對患肢組織氧分壓等的作用

慢性動脈閉塞癥患者使用本品后，患肢的經(jīng)皮組織氧分壓、皮膚溫度、深部溫度均顯著性升高。

4、選擇性抗凝血酶作用

在體外試驗中，本品可強有力地抑制凝血酶誘導(dǎo)的纖維蛋白的生成、血小板聚集以及血管收縮。但對其他類胰蛋白酶的絲氨酸蛋白酶的抑制作用極弱。故該抑制作用對凝血酶是有選擇性的。

5、對凝血時間的延長作用

在體外試驗中，aPTT隨阿加曲班的濃度增加而延長，但未發(fā)現(xiàn)如肝素樣的急劇延長。

6、對各種模型的效果

1）缺血性腦梗死

對光敏反應(yīng)引起的大腦中動脈血栓癥模型（大鼠），顯示出了改善缺血半暗帶（Ischemic Penumbra）局部腦血流量、抑制纖維蛋白微小血栓生成、抑制梗死區(qū)域擴大以及改善半身麻痹性神經(jīng)癥侯的作用。

2）慢性動脈閉塞癥

對股動脈注射乳酸引起的末梢動脈閉塞癥模型(大鼠)，抑制了其病變的發(fā)展。

毒理研究

1、單次給藥毒性試驗

[LD₅₀值]                                                               （mg/kg）

2、重復(fù)給藥毒性試驗

1）亞急性毒性

將阿加曲班以3，9，27mg/kg/日向wistar大鼠，Beagle犬靜脈內(nèi)給藥一個月。

① 在wistar大鼠的3及9mg/kg給藥組，未見到任何藥物引起的外觀體征、臨床檢查及病理學(xué)檢查的變化，但在27mg/kg給藥組的雌性大鼠見到了給藥初期的體重增加抑制、紅細(xì)胞壓積值的增加。毒性學(xué)的無作用劑量為9mg/kg。

② 在Beagle犬的3mg/kg給藥組，各試驗項目均未見到藥物引起的變化，但在9及27mg/kg給藥組見到了舔唇和嘔吐。毒性學(xué)的無作用劑量為3mg/kg。

2）慢性毒性

將阿加曲班以3，9，27mg/kg/日向CD（SD）大鼠靜脈內(nèi)給藥6個月，另以1，3，9mg/kg/日向Beagle犬靜脈內(nèi)給藥6個月。

① 在CD（SD）大鼠的3及9mg/kg給藥組，各試驗項目均未見到藥物引起的變化，但在27mg/kg給藥組的雄性大鼠見到了從15周左右開始的飲水量增加和在26周檢查時尿量的增加，還見到了增齡性腎病變的增強。毒性學(xué)的無作用劑量為9mg/kg。

② 在Beagle犬，在3mg/kg以上的給藥組見到了單發(fā)至散發(fā)的呈劑量相關(guān)趨勢的給藥后嘔吐。這與在犬的1個月單次給藥毒性試驗所見到的變化相同，并未見到本品給藥所引起的變化。毒性學(xué)的無作用劑量為1mg/kg。

3、遺傳毒性試驗

在人類胎兒細(xì)胞的非程序DNA合成試驗，中國倉鼠培養(yǎng)細(xì)胞的染色體異常試驗以及S.typhimurium和E.coli的回復(fù)突變試驗中，未見到致突變型。

4、生殖毒性試驗

1）妊娠前、妊娠初期

將阿加曲班以3，9，27mg/kg向wistar大鼠靜脈內(nèi)給藥時，雖然在27mg/kg給藥組的雌雄性大鼠見到了體重增加抑制和在雄性大鼠的飲水量增加，但未見到本品對親代動物的生殖能力及胎仔的影響。

2）器官形成期

將阿加曲班以3，9，27mg/kg向wistar大鼠靜脈內(nèi)給藥，另以0.5，1.0，2.0，10.8mg/kg向新西蘭白種兔進(jìn)行了靜脈內(nèi)給藥。

① 在wistar大鼠，至27mg/kg的用量時仍未見到對母親動物的給藥所致影響。也未見到對胎仔的致畸或致死作用。對于胎仔出生后的成長發(fā)育，除雌性27mg/kg的給藥組有腎上腺重量增加以外，其行動、學(xué)習(xí)能力、生殖能力及F2胎仔未見到出現(xiàn)異常。

② 在新西蘭白種兔，在母親動物的1.0，2.0mg/kg給藥組見到了攝食量的增加，在胎仔的2.0mg/kg給藥組見到了雄性體重的增加，但未見到對胎仔的致畸作用。另在10.8mg/kg給藥組也未見到異常。

3）圍產(chǎn)期、哺乳期

將阿加曲班以3，9，27mg/kg向wistar大鼠靜脈內(nèi)給藥時，在母親動物的27mg/kg給藥組見到了飲水量的增加，但在出生后胎仔的成長發(fā)育、功能行動、生殖能力及F2胎仔未見到阿加曲班的影響。

5、溶血性試驗

將阿加曲班制劑（10mg/2ml）用生理鹽水稀釋，調(diào)節(jié)至0.05，0.1，0.5，1以及5mg/ml，將該液與人血液等量混合，對溶血性進(jìn)行了研究。雖然在5mg/ml（原液）見到了溶血性，但在1mg/ml以下（稀釋5倍以上）的溶液未見到溶血。

*相當(dāng)于阿加曲班注射液10mg/20ml。

【藥代動力學(xué)】

1、血藥濃度

健康成人給予本品2.25mg進(jìn)行30分鐘靜脈滴注時，血藥濃度達(dá)峰值為0.08μg/ml（0.144μm），藥物從血液中的消失亦很迅速，其半衰期分別為15分鐘（α相），30分鐘（β相）。

使用本品9.0mg，對健康成人進(jìn)行1天1次，1次3小時的靜脈滴注，連續(xù)注射3天時，其血藥濃度在迅速上升后達(dá)到穩(wěn)態(tài)期，但未見到蓄積性。

2、血漿蛋白結(jié)合率

¹⁴C-阿加曲班（5×10^-7M）與人血清蛋白及人血清白蛋白的結(jié)合率分別為53.7%和20.3%。

3、代謝、排泄

將本品以300μg/分的速度對健康成人進(jìn)行30分鐘的靜脈滴注時，至用藥后24小時止排泄至尿中的藥物原型物和喹啉環(huán)氧化的代謝物分別為22.8%和1.7%，排泄至糞便中的分別為12.4%和13.1%。參與氧化代謝的主要藥物代謝酶為CYP3A4。

【貯藏】 遮光，常溫（10～30℃）密閉保存。

【包裝】 棕色中性硼硅玻璃安瓿，2支/盒。

【有效期】 24個月

【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】

【批準(zhǔn)文號】

【藥品上市許可持有人】

名    稱：富祥（大連）制藥有限公司

注冊地址：遼寧省大連旅順經(jīng)濟(jì)開發(fā)區(qū)順康街18號

郵政編碼：116052

聯(lián)系方式：0411-86200042

傳    真：0411-86201044

網(wǎng)    址： www.fxdlzy.com

【生產(chǎn)企業(yè)】

企業(yè)名稱：富祥（大連）制藥有限公司

生產(chǎn)地址：大連市旅順經(jīng)濟(jì)開發(fā)區(qū)順康街18號

郵政編碼：116052

聯(lián)系方式：0411-86200042

傳    真：0411-86201044

網(wǎng)    址：www.fxdlzy.com